他出生在一个累世官宦之家。父亲索湛，担任过北地太守。索靖年轻时就有“逸群之量”，与同乡汜哀、索永等五人均在太学读书，才艺绝人，驰名海内，被人们称为“敦煌五龙”。可惜，其他四人，相继早亡，独索靖一人“博经史，兼通内纬”，在文学和书法艺术上造诣很深。当时的显官名士如傅玄、张华等人，对索靖非常赏识，都乐意和他交朋友。

　　索靖在中国文化史上是位有重要影响的人。他是东汉著名书法家张芝姊之孙，书法上受张芝影响很深。以善写草书知名于世，尤精章草（章草是隶书草化后的书体）。晋武帝时，他和另一大书法家卫瓘同在尚书台供职。卫瓘为尚书令，索靖为尚书郎。由于二人在书法艺术上独具风格，当时被人们誉为“一台二妙”。说他二人的书法与张芝有很深的师承关系。后人评价道：“瓘得伯英（张芝字）筋，靖得伯英肉”。

　　索靖的书法，浓浅得度，内涵朴厚，古朴如汉隶，转折似今草，气势是相当雄厚的，历来被书法家称为上乘。梁武帝萧衍称誉他的字“遒劲而峻险。遒劲处如飘风忽举，鸷鸟乍飞；峻险处如雪岭孤松，冰河危石”。黄山谷也称道他书法为“笺短意长，诚不可及”。有人把索靖的字与张芝的字作了比较，认为：“精熟至极，索不及张芝；妙有余姿，张不及索靖”。两位大师的书法是各见所长。

　　索靖流传后世的书法作品有《出师表》、《月仪帖》、《急就章》等。宋代著名的《淳化阁帖》也收集了索靖的墨迹。他的书法对后世影响很大。唐代书法家欧阳询平生最重法度，不肯轻易推许古人。一次，他路见索靖书写的碑石后，竟卧于碑下，朝夕摩掌，不忍离去。

　　索靖平生著述颇丰，著有《草书状》一篇，对书法演变、风格、气韵、用笔及章法等作了全面精避的论述，有些基本观点，至今仍有一定的指导意义。他还著有《五行三统正验论》一书，此外还有《索子》、《晋诗》各20卷，现已失传。

　　索靖一生担任过西晋的重要官吏。初举贤良方正，拜驸马部尉而出守西域，酒泉太守、尚书郎、大将军、散骑常侍等职。公元303年，河间王司马颗等举兵侵犯洛阳。索靖被任命力游击将军，率关陇义兵参加保卫洛阳之战，不幸在战斗中受伤而死，卒年六十五岁。死后被追赠“司空”，封安乐亭侯。